盈彩官网网址-盈彩网下载app

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

“返工啦！”广东“花式”喊你回来上班******

　　“4年前，妈妈从家乡前往广东务工。今天，我也来了。”来自广西壮族自治区柳州市柳城县的00后韦双燕，第一次乘坐返岗专列，踏上了新年开工之旅。1月30日，D3755次“稳就业促发展——桂籍务工人员入粤返岗免费专列”载着544名广西务工人员，抵达广州南站。 一身纯白羽绒服的韦双燕在人群中格外显眼。她告诉记者，今年是她正式参加工作的第一年，她将到广州市番禺区当教师。“妈妈来广东务工供我读大学，我也想在这里圆梦。”在她看来，这里不仅收入较高，还有很大成长空间。

　　“制造业当家”释放高质量发展强烈信号

　　新春开工第一天，广东省召开高质量发展大会，“制造业当家”成为热议话题。制造业发展，是广东2023年的头等大事。今年，广东将安排省重点项目1530个，总投资约8.4万亿元，年度计划投资1万亿元，单是超百亿元项目就达205个。目前，广东省制造业总产值预计突破16万亿元大关，拥有70余万户制造业企业法人和一大批优质企业、8个万亿元级战略性产业集群。

　　“躺平不可取、躺赢不可能、奋斗正当时。”大会上，广东省委书记黄坤明表示，今天的广东，量的增长到了平台期，质的突破还处在酝酿期。只要质的提升取得新的突破，我们就可以迎来量的井喷，可以开启新一轮发展和赶超。庞大的经济体量意味着要下更大功夫克服增长的惯性。在危与机、稳与进、攻与守的纵横捭阖中，广东经济的“危”源自高质量发展不足，“机”要靠高质量发展才能紧紧抓住。贯彻新发展理念、推动高质量发展是广东的根本出路。

　　这是近年来广东省召开的规模最大的会议。主会场与会嘉宾1000人，有半数以上来自企业；通过视频会议，大会内容实时纵贯广东各市县，算上各地分会场，总人数达2.5万人。广东省高质量发展大会围绕“重点项目重大平台”“制造业当家”“百县千镇万村高质量发展工程”“五外联动”等主题深入探讨，共谋发展思路和举措。此次大会，还把时间留足给各行业“当家人”畅所欲言，有企业家脱稿指出发展中的不足。

　　制造业是中国经济发展的“压舱石”，也是广东省经济高质量发展的“脊梁”。广东省工业和信息化厅党组书记、厅长涂高坤说，“广东是制造业大省，推动制造业高质量发展，对塑造和提升广东在新发展格局中的战略优势具有重要意义。”广东力争2023年全省工业投资增长达到10%以上，发挥工业投资对工业经济发展的放大叠加和倍增作用。

　　目前，广东制造业增加值规模约占全国的1/8，对经济增长年均贡献率超四成，吸纳超三成的就业人口……过去一年，广东有力有效应对超预期因素冲击，交出经济总量12.9万亿元、连续34年居全国首位的优异成绩单，这背后离不开“制造业当家”。

　　“逆向招工”复工忙

　　春节过后，广东迎来异地务工人员返岗高峰，“稳就业”“保用工”折射出广东各地高质量发展的决心。“全省高质量发展大会召开后，新的一大批重大项目、重大工程将先后动工，近期会有力地拉升用工数量。”广东省就业服务管理局局长夏义兵透露，广东已于节前跨省“逆向招工”，组织各地市企业组团到劳务协作省份现场招聘、预订员工。“早在正月初五，我们就组织从桂林开往深圳的全国首趟返岗专列。”劳务输出大省劳动力在粤就业稳定，有效保障了在粤企业用工需求。

　　截至目前，四川、重庆、湖北、湖南、广西等地已有100多趟返岗务工专列陆续抵达广东。预计到2月5日(正月十五)，还将有80多趟返岗务工专列抵达广东。这些专列将确保超过10万名外省到广东务工人员顺利返岗。据广东省人社厅监测和分析，节前返乡的外省务工人员达1700多万，返岗比例超过50%，重点监测企业开工比例超过60%，预计节后外省务工人员返岗率可达90%以上。

　　“我在东莞工作快16年了，希望今年的收入能涨点儿，我们才能更好地培养两个孩子读书，以后考上好大学。”来自广西柳州市柳江区三都镇的陶彩仙在东莞黄江镇农村电子厂里工作。她说，“目前还是普通员工，今年有望当上领班。”她的丈夫也在附近工厂上班，主要负责钢铁焊接等生产工作，一个月能有七八千元的工资，能较好地照顾一家人的生活。

　　家住柳州市柳江区三都镇屯村的韦纯发在广东打工已有9年，5年前他在老家建了3层楼房，还买了车给小孩上班用。他希望新年能继续多挣钱，把家里的厨房装修好。在柳州市柳江区三都镇十里贡的韦文坤，目前在广州花都某企业担任领班。“在广东工作15年来，给家里带来了不少变化，日子一天比一天好。新房子修了两层，也买了小车。今年最大的心愿是提升技能，从领班岗位再升一级，多挣钱培养3个小孩读书。”

　　1月31日，600名贵州籍务工人员搭乘D2811次列车从贵州毕节来到广州。他们大多是节前已在广东就业的返乡员工，还有少量新入粤务工人员。下车时，不少人开心地用粤语说：“返工啦！”老乡们带着大包小包的家乡“年味儿”，奔赴充满希望的工作岗位。

　　来自贵州毕节的李成宏在广东省江门市的建筑工地干活儿。近几年，李成宏春节后都是乘坐返岗专列，返回距离老家约1100公里的广东上班。他说，以前返岗路程远、车票不好买，现在返乡返岗有保障，而且免费，感觉很“暖”。“挣更多的钱是我最大的心愿，最近工期比较紧，所以想尽快复工。”

　　春运期间，广东省人社部门计划节后直接组织返岗专列14趟，专车380班次，包机3趟，“点对点”组织外省劳动者入粤返岗2.5万人，目前已通过专列共帮助1800余名务工人员及时入粤返岗就业，示范带动各地和企业加大组织对接力度，帮助农民工便捷返岗、快速就业，保障节后企业用工需要，在全社会营造“他乡即故乡”“东西南北中，发展到广东”的良好氛围。

　　真金白银保用工

　　春节后开工首日，格兰仕集团鼓声阵阵、龙狮起舞，一线员工们“人手一份”开工红包。生产部门负责绕线工作的毛爱平说，早在节前，企业就帮他们张罗节后从湖南怀化老家返回的车票和接站，所以春节过得“很淡定”。

　　节前，格兰仕全面启动2023年新春招聘工作，从广东到广西、贵州等地跨省对接用工，面向社会推出数十种技工岗位，首批招聘5000多名技工人才。春节期间，他们持续在“云端”进行招聘，通过“全员技工化”战略，为入职的一线技工规划“普工-关键岗位-产业技工-工程师”的发展路径。

　　“人社部门出台了优惠政策和提供财政补贴，帮助企业稳定员工、扩大招聘，生产线一开工就可以开足马力生产。”格兰仕集团董事长兼总裁梁昭贤介绍，格兰仕已从传统的“接单—研发—生产—交货”模式转型为供应、生产、销售、用户一体化的工业互联网生态，实现了产业链、供应链全系统数据闭环。

　　在东莞市大朗镇，不少企业已是一派繁忙景象。东莞市厚威包装科技股份有限公司的生产车间里，员工已基本到位。公司总裁办总监周建涛说，在政府支持和企业努力下，大部分回家过年的员工都已回到了工作岗位，复工率达到90%左右。中山市南头镇TCL空调制造中心工厂厂长向民军说，正月初四他就接到了从广西梧州回来上班的员工。看着一辆辆返岗专车陆续开进工厂，他的心里踏实了很多。

　　广东外省务工人员2300万，约占全国的1/3。人社部门的监测显示，春节前，外省务工人员返乡率约75%。广东省人力资源和社会保障厅副厅长谢忠保介绍，当前，广东整体的返岗和用工情况呈现为“两个平稳”：员工返岗平稳有序；企业用工平稳提升。截至目前，员工返岗率达到一半以上，基本回到疫情前正常年份的同期水平。目前，全省企业相继开工，用工需求迅速回暖。

　　据悉，广东省人力资源市场岗位供求缺口约50万人，求人倍率超过1.9。2022年以来，广东省人社部门为应对严峻疫情挑战，拿出真金白银超830亿元助企纾困，送政策、送资金、送服务，引导企业将员工稳在广东、稳在企业、稳在岗位。

　　此次返岗，广东省人社厅联合广西和贵州人社部门、广铁集团等有关部门紧密对接、提前谋划，专门制定务工人员安全有序入粤返岗方案。从建立入粤返岗清单、筛查出行名单、开行返岗专列、接驳送达目的地等环节，畅通务工人员从行前、途中到上岗的入粤返岗全链条，帮助务工人员尽快返岗。接下来，广东将继续保持与云南、四川等劳务输出大省对接合作，持续深化与广西、贵州东西部协作机制；保持就业扶持政策延续性，继续将协作省区在粤脱贫人口纳入政策全覆盖，充分保障岗位供给和稳定就业。

　　（中国青年报 中青报·中青网记者 林洁）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）